Sonderdruck MünchenerMedizinische Wochenschrif
Schrifteitung: H. Spatz und W. Trummert München 38. Eddastraße 1 • Verlag: J. F. Lehmann. München 15. Paul•Heyse-Straße 26/28 Alleinige Anzeigen-Annahme: Karl Demeter Anzeigen-Verwaltung, Gräfelfing vor München. Wurmstraße 13 • Fernsprecher 896096102. Jahrgang 1960Nr. 53 (Seite 2622-2624)Aus der Medizinischen Universitätsklinik Mainz (Direktor: Prof. Dr. med. K. Voit)Sterno-sternale Knochenmarktransplantation . und Chemotherapie bei myeloischen Leukämienvon E. KORINTHZusammenfassung: Bei Paramyeloblastenleukämien wurden nach Behandlung mit Endoxan Marktransplantationen vorgenommen. Die sterno-sternale Knochenmarkübertragung führt als echtes Transplantat und humoral wirksam zu einer Steigerung der Erythro-, Granulo- und Thrombopoese. Die Regeneration kann durch Applikation relativ geringer Markmengen schon nach kurzer Zeit herbeigeführt werden und ein erhebliches Ausmaß erreichen. Hierin liegt der Vorteil gegenüber den myelo-vasalen Transplantations-verfahren. Die kombinierte Behandlung mit Endoxan und Mark-transplantation kann zu einer Remission der Paramyelo-blastenleukämie führen.
Seit Jahren wird die Möglichkeit und Wirkungsweise von Knochenmarktransplantationen theoretisch und experimentell untersucht und hinsichtlich der Einbeziehung in die Behandlung der Blutmalignosen neben Strahlen- und Chemotherapie erörtert. In zahlreichen Tierversuchen konnte nachgewiesen werden, daß nach Bestrahlung mit letalen Dosen durch Abschirmung (extraabdominelle Lagerung und Bleiabdeckung) der Milz sowie durch Transplantationen von Milzgewebe und auch nach Knochenmarkübertragung die Tiere am Leben erhalten werden konnten. Die grundlegenden Untersuchungen, auf deren Ergebnisse aber hier nicht im einzelnen eingegangen werden soll„ wurden von Dameshek, Jakobson u. Mitarb., Cole u. Mitarb., Congdon u. Mitarb. und. Lorenz durchgeführt.
Es konnte nachgewiesen werden, daß neben einer humoral wirkenden Stimulation der Blutbildung das transplantierte Milz- oder Knochenmarksmaterial hämatopoetisch aktiv ist und die durch die Bestrahlung zerstörte Blutbildung ersetzt, so daß von ihm eine Reg e
n e r a t i o n ausgeht (Barnes und Loutit, Mervin und Congdon, Ford u. Mitarb., Congdon und Lorenz u. Mitarb., Novell u. Mitarb., Lindsley u. Mitarb., Makinodan, Vos u. Mitarb., Smith u. Mitarb., Ellinger, Jakobson u. Mitarb., Ferrebee u. Mitarb., Mannick u. Mitarb., Porter und Murray, Rekers u. Mitarb., Alpen und Baum). Große Schwierigkeiten brachten aber im Gefolge der Transplantationen auftretende Immun-Reaktionen, die sich nach Wiederherstellung der durch die Bestrahlung zunächst eingeschränkten Fähigkeit zur Antikörperbildung zeigten und oft zum Tode führten (Congdon und Lorenz, Cole u. Mitarb., Congdon und Urso, Gengozian und Makinodan).
In weiteren Versuchsreihen auf gleiche Weise wurden Untersuchungen an leukämischen Tieren durchgeführt; sie wiesen die gleichen Resultate auf: Das leukämische Gewebe konnte, wie auch das gesunde Mark, durch die Bestrahlung zerstört werden, und die nachfolgende Transplantation führte zu einem Ersatz und zur Regeneration (Hollcroft u. Mitarb., Lorenz und Congdon).
Durch die Resultate der Tierexperimente war auch eine gewisse Berechtigung zu Versuchen beim Menschen mit Marktransplantationen, in schwereren Fällen von Bluterkrankungen, gegeben. Loutit u. Mitarb., Dameshek u. Mitarb. und Thomas und Ferrebee u. Mitarb. unternahmen die ersten Transplantationen bei Patienten mit myeloischen und lymphatischen Leukosen, Lymphosarkomatosen, Lymphogranulomatosen, Plasmozytomen und Karzinosen. Zahlreiche Berichte über weitere Behandlungen mit Knochenmarktransplantationen folgten. Bei einigen Kranken wurden diese ohne Vorbehandlung durchgeführt (Day u. Mitarb,). Die Mehrzahl der Berichte jedoch erwähnt eine V o r b e h a n d l u n g d e r Pat. mit Röntgen-Ganzbestrahlungen, um die Grund-krankheit weitgehend zu reduzieren bzw. das pathologische Knochenmark zu zerstören und die Fähigkeit zu im munbiologischen Reaktionen einzuschränken (Thomas, Ferrebee u. Mitarb., Atkinson u. Mitarb., Creech u. Mitarb., Beard u. Mitarb., McGovern u. Mitarb., Meighan und Bean, Mathé u. Mitarb.).
Die Röntgendosis, über die keine volle Übereinstimmung herrscht, scheint bei dieser Art der Vorbehandlung eine sehr große Bedeutung zu haben. An Stelle der Röntgenbestrahlung wurde von anderen Autoren mit Chemotherapeutika vorbehandelt. Berichtet wurde über die Anwendung von TEM, Myleran, Mercaptopurin, Stick stoff-Lost u. a. (Thomas und Ferrebee u. Mitarb., Beilby u. Mitarb., Bridges u. Mitarb., McFarland u. Mitarb., Stachen u. Mitarb., Henning, u. Mitarb.).
Die K n o c e n m a r k s u s tanz wurde teils von Lebenden, teils von Leichen Frühgeborener oder Erwachsener gewonnen. - Als Organe zur Entnahme wurden neben Sternum und Beckenkamm auch Rippen und Wirbelkörper angegeben. Verschiedene Methoden der Aufbereitung der Marksubstanz zur Transplantation und auch zur Konservierung wurden entwickelt. So, kann eine Konzentration und eine Selektion erreicht werden.. Unter Glyzerin- und Serumzusatz war die Marksubstanz bei tiefen Temperaturen längere Zeit haltbar (Ferrebee u. Mitarb., Schwartz, Misra und Dameshek). Als Vorzug erwies es sich, wenn man einen Zwilling als Spender zur Verfügung hatte (Thomas u. Mitarb., Atkinson u. Mitarb.).
Die Marksubstanz wurde in der Mehrzahl der bisher bekannten Fälle i n t r a v e n ö s injiziert. Es wurden bis zu mehreren hundert ml übertragen. In Tierversuchen konnte nachgewiesen werden, daß dabei auch Zellen der hämatopoetischen Systeme im Knochenmark nach Passage der Lunge implantiert wurden. Beim Menschen ist dieser Nachweis noch nicht sicher erbracht worden. Die Verträglichkeit dieser Übertragungsart wurde von allen Autoren als gut angegeben.
Einen anderen Transplantationsmodus führten Humble und Newton durch. Die Markinjektionen wurden i n d i e A o r t a oder in eine Arterie, deren Äste zum Knochenmark verliefen, ausgeführt. Bei Autopsien konnte aber hier, kein hämatopoetisches Gewebe gefunden werden.
Der Nachweis von strahlender Substanz im Knochenmark bzw. in den übrigen Organen des RES nach Zusatz radioaktiven Materials zum Transplantat hat keine ausreichende Beweiskraft dafür, daß intakte Zellen dort eingeschwemmt worden sind. Es besteht durchaus die Möglichkeit, daß die radioaktiven Substanzen mit Zellzerfallsprodukten vom Retikulum aufgefangen werden.
Die Erfolge der Markübertragung bei den publizierten Fällen waren sehr unterschiedlich und, im ganzen gesehen, gering. Als günstigste Resultate wurden Remissionen über maximal einige Monate berichtet. Die Mehrzahl der Patienten starb sehr bald. Alle Autoren sind sich aber einig, daß in diesen Verfahren noch manche Möglichkeiten zu liegen scheinen, die die Hoffnung auf bessere Erfolge rechtfertigen.
Die Gefahren der Markübertragung selbst sind gering. Gefürchtet werden Komplikationen durch immunologische Reaktionen. Hierüber herrscht allgemein aber noch weitestgehende Unklarheit. Das größte Gefahrenmoment ist offenbar die Infektionsmöglichkeit. In den meisten Berichten wurden Todesfälle durch eine Infekterkrankung bei mangelnder Abwehrleistung, insbesondere durch die agranulozytotische Situation bedingt, erwähnt.
Eigene Untersuchungen lieferten günstige Voraussetzungen für die Beschäftigung mit den Problemen der Marktransplantation bei Leukämien.
Vor Jahren konnte bei einigen Fällen von malignen Blut erkrankungen festgestellt werden, daß diese einen Verlust oder eine zum Teil ganz erhebliche Einschränkung der Fähigkeit zur Bildung von Erythrozytenisoagglutininen aufwiesen. Diese Verminderung der immunbiologischen Potenz wurde auf eine Insuffizienz des RES im Rahmen der Krankheit ursächlich bezogen. Inzwischen konnten durch weitere umfangreichere Untersuchungen (50 Fälle) diese Erkenntnisse bestätigt und erweitert werden. Es zeigte sich auch, daß bei Leukämien die Bildung von Tetanusantitoxin nach Immunisierung völlig versagte.
Da also bei Leukämien, besonders bei unreifzelligen Formen, schon von vornherein keine oder nur in vermindertem Ausmaße Antikörper gebildet werden können, ist man nicht unbedingt darauf angewiesen, die immunologischen Fähigkeiten z. B. durch eine Rö-Bestrahlung zu reduzieren. Der Nachteil der Strahlenbehandlung ist die Schädigung der Erythro- und Thrombopoese. In diesen Systemen besteht meistens schon, durch die Leukose mechanisch und toxisch verursacht, eine Atrophie. Außerdem beeinträchtigt eine Rö-Bestrahlung in hohen Dosen den Kranken allgemein erheblich. Es erschien daher zweckmäßig, zur Behandlung der unreifzelligen Leukämie und zur Vorbereitung auf eine nötigenfalls durchzuführende Marktransplantation ein Verfahren zu wählen, das möglichst die pathologischen Zellen intensiv zerstört und die Erythro- und Thrombopoese nicht oder nur wenig beeinflußt. Es kam nur ein Chemotherapeutikum in Frage, das auch eine geringe Allgemeintoxizität aufweist, da die Leukämiekranken an sich schon einen stark reduzierten Allgemeinzustand zeigen.
Geeignet erschien das Endoxan (N,NBis [ß-Chloräthyl] N'0- Propylenphosphorsäureester-diamid). Zahlreiche Prüfungen dieser Substanz haben ergeben, daß sie die Erythro- und Thrombopoese nur sehr wenig beeinflußt und auch die normale Granulopoese nicht sehr stark vermindert.
Letzteres geschieht durch eine Ausschwemmungssperre, die aber verhältnismäßig leicht zurückgeht (Droste, Dorszewski und Koch; Groß und Lambers; Saftmacher; Brichta, Kühböck ünd Reimer; Petrides und Moncke; Schwenkenbecher; Groß; Gerhartz; Lemke, Stange und Rumphorst; Groß und Wulf; Obrecht; Brock; Meythaler; Bock). Gerlich und auch Goldek erwähnten eine Beeinträchtigung der Erythro- und Thrombopoese neben der der Granulopoese, zogen aber einen „Individualfaktor" in Betracht und betonten, daß durch Kortikoide eine erhebliche Verringerung der schädigenden Nebenwirkungen möglich sei.
Bezüglich der Wirksamkeit des Endoxans auf unreife Leukosezellen („Stammzellen", Mikro- und Paramyeloblasten) liegen kaum Angaben vor; sie sind auch durchaus unterschiedlich.
Eigene Untersuchungen ließen eine relativ geringe Beeinträchtigung der Erythro- und Thrombopoese durch mittlere Tagesdosen (150-200 mg) bei Patienten, die nicht an Bluterkrankungen litten, erkennen. Die Leukozytenzahlen im peripheren Blut gingen fast immer zurück, es trat aber nach Verminderung der Dosis bzw. nach Absetzen des Medikamentes schnell eine Normalisierung ein. Bei Bluterkrankungen zeigte sich eine etwas ausgeprägtere, wenn auch nicht sehr intensive Störung der Erythro- und Thrombopoese. Hierbei muß aber berücksichtigt werden, daß ein direkter Einfluß der Erkrankung auf diese Systeme gieichzeitig besteht.
Die Wirkung des Endoxans auf Paramyeloblasten war in zahlreichen Fällen sehr günstig. Es konnte unter der Endoxanbehandlung beobachtet werden, daß die unreifen Zellen eine erhöhte Verformbarkeit und Fragilität aufwiesen. Das Chromatingerüst war häufig mehr oder weniger zerstört bis zu aus geprägten Karyorhexisfiguren. Bei der Obduktion intensiv mit Endoxan behandelter Fälle konnten leukämische Veränderungen oft nur in geringer Ausdehnung gefunden werden.
Es wurde die sterno-sternale Transplantation durchgeführt, um möglichst den größten Teil der transplantierten Zellen an einen Ort zu bringen, an dem auch normalerweise Blutbildung stattfindet. Die Zellen werden vom Retikulum abgefangen und befinden sich sofort im „physiologischen Milieu". Bei der intravenösen Markinjektion wird wahrscheinlich ein nicht unerheblicher Teil der Markzellen in der Lunge festgehalten und abgebaut.
Die Markentnahme wird mit einer heparinisierten Spritze durchgeführt (auf 20 ml 5000 IE Heparin). Unmittelbar nach der Transplantation wird durch Injektion von Protaminsulfat (1%ig i.v., 5%ig i.m.) das Heparin inaktiviert. Die durchschnittliche Zahl der Markzellen in cmm betrug 50 000. Die Punktion des Sternums erfolgt in der üblichen Weise. Die Markaspiration muß zur Gewinnung eines möglichst zellreichen Markes aus mehreren Positionen erfolgen.
Es soll über v i e r P a t. mit myeloischer Leukämie berichtet werden, die sich alle in einem extrem schlechten Zustand befanden und bei denen durch Bluttransfusionen, Kortikoidbehandlung und Chemotherapie keine Besserung erreicht werden erden konnte.
1.25j. Frau mit akuter Paramyeloblastenleukämie.
2.25j. Frau mit akutem Paramyeloblastenschub bei einer seit 5 Jahren bestehenden reifzelligen Leukämie.
3.68j. Frau mit akuter Paramyeloblastenleukämie. 4, 51j. Frau mit akuter Paramyeloblastenleukämie.
In allen Fällen bestand eine erhebliche Anämie mit Fehlen oder starker Verminderung der Retikulozyten sowie eine ausgeprägte Thrombopenie. Im Knochenmark konnten außer Paramyeloblasten keine oder nur sehr wenig Zellen der Erythro- oder Thrombopoese gefunden werden.
Es wurde zunächst mit Endoxan (100-300 mg pro die i.v.) bei gleichzeitigen Gaben von Prednison (30-80 mg pro die) unter antibiotischem Schutz behandelt, bis aus dem peripheren Blut die Paramyeloblasten verschwunden oder nur noch einige ältere Zellen mit pyknotischem Kern aufzufinden waren. Die Endoxanbehandlung wurde dann abgesetzt, um das Implantat nicht unter die Einwirkung des Zytostatikums zu bringen. Es erfolgte sterno-sternale Übertragung von 20-30 ml Marksubstanz. Die Verträglichkeit war in allen Fällen gut. Zwischen dem 5. und 10. Tag nach Transplantation stiegen die Hb- und Erythrozytenwerte sowie die Retikulozyten- und Thrombozytenzahlen erheblich an. 4 bis 7 Tage später erhöh ten sich auch die Gesamtleukozytenzahlen unter Vermehrung der reifen Granulozyten. Im Knochenmark konnte an Stellen, an denen vorher kein blutbildendes Mark gefunden worden war, eine deutliche Hämatopoese festgestellt werden. In allen Fällen traten später aber wieder Paramyeloblasten auf.
Die ersten drei Kranken wurden erneut, wie vor der Transplantation, mit hohen Dosen Endoxan behandelt. Dabei sanken die Leukozytenzahlen bei gleichzeitiger Verminderung der Paramyeloblasten relativ schnell. Es verminderten sich aber auch die Erythrozyten, die Retikulozyten und die Thrombozyten. Neben der Beeinträchtigung der Blutbildung durch die erneute Wucherung der Paramyeloblasten bestand offenbar eine größere Empfindlichkeit gegenüber Endoxan. Als Folge der Agranulozytose traten Infekte auf, die schnell septischen Charakter annahmen und zum Tode führten. Eine Spontanregeneration wurde durch die Infekte offenbar- verhindert. Auch wiederholte Transplantationen hatten keinen Erfolg. Bei den Obduktionen*) zeigten sich leukämische Infiltrate nur in sehr geringer Ausdehnung in Leber und Milz sowie in einigen anderen Organen. Im Knochenmark, das jeweils ausgesprochen zellarm war, fanden sich Zellen, die, soweit das infolge der postmortalen Veränderung möglich war, als Paramyeloblasten anzusehen waren.
Bei der vierten Patientin wurde nach der Marktransplantation und nach Ansteigen der Leukozyten eine sehr vorsichtige Endoxanbehandlung zunächst nur mit geringen Dosen durchgeführt. Es konnte die Paramyeloblastenproliferation niedergehalten werden. Pathologische Zellen traten in der Peripherie nicht mehr in Erscheinung. Dabei war die Erythround Thrombopoese, wie durch wiederholte Sternalpunktionen nachgewiesen werden konnte, gut. Die Hämoglobin-, Erythrozyten-, Retikulozyten- und Thrombozytenwerte waren normal. Reife Granulozyten wurden ausreichend gebildet., Dieser Zu- stand konnte durch weitere Endoxanbehandlung in vorsichtiger, der jeweiligen Situation angemessener Dosierung aufrechterhalten werden. Gleichzeitig wurden kleine Mengen Prednison (10-15 mg) verabfolgt.
*) Dem Patholog. Institut der Univ. Mainz (Direktor: Prof. Dr. H. Bredt) sei für die Durchführung der Untersuchungen und das Eingehen auf die spezielle Problematik verbindlichst gedankt.
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